病例学习：头痛、复视，岂一个隐球菌了事？

病例汇报

患者，28岁，男性，AIDS患者。

入院前：

入院前3周，CD4⁺为4/1%，诊断为隐球菌性脑膜炎(cryptococcal meningitis，CM)，给予两性霉素和氟胞嘧啶治疗14天，随后出院，口服氟康唑治疗。

艾滋病期:

• 为感染 HIV后的终末阶段。

• 患者CD4*T淋巴细胞计数多<200个/uL,血浆病毒载量明显升高。

• 此期主要临床表现为HIV 相关症状、体征及各种机会性感染和肿瘤。

然而,出院前采集的脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)培养结果为新型隐球菌阳性，他被召回进行评估。

• 隐球菌培养是确诊隐球菌感染的金标准，具有较高的敏感性，但耗时相对较长。

• 培养样本：通常是脑脊液和血液，也可以是支气管灌洗液、痰或其他体液标本培养中。

• 隐球菌在室温或37 °C下3~4 d开始生长。

• 但经抗真菌治疗者，开始生长时间可晚至3周。

• 在艾滋病合并隐球菌脑膜炎患者中，脑脊液和血液隐球菌培养阳性率分别为90%和70%。

入院时：

患者诉头痛、复视和全身不适。

• 隐球菌性脑膜炎是中枢神经系统隐球菌病最常见的一种表现形式。
  

• 症状和体征：包括头痛、发热、恶心呕吐、颅神经病变、意识改变、记忆力减退和脑膜刺激征等，通常是亚急性起病。

• 颅神经病变多由颅内压增高引起，在早期表现为一过性视物模糊、黑朦、视力下降、外展神经麻痹、复视障碍及搏动性耳鸣等，晚期可进展为失明或听力丧失。

• 头痛、发热、恶心呕吐是艾滋病合并隐球菌脑膜炎患者最常见的3种临床表现，其次为颅神经病变、意识改变、嗜睡、记忆力减退等，而脑膜刺激征发生率并不高。

头部CT：左右尾状核有新的增强肿块，并伴有血管源性水肿(图1)。

Figure 1. 

A noncontract computed tomography of the head showed an expansile,hyperattenuating lesion arising from the left caudate head.

继续检查1：

重复腰椎穿刺，压力35mmH2O，抗原和脑脊液培养检测示C型新型隐球菌。

推测隐球菌性脑膜炎复发伴隐球菌病，继续接受两性霉素和氟胞嘧啶诱导治疗。

中枢神经系统受累的隐球菌性脑膜炎患者：

• 脑脊液压力常明显升高，绝大多数>200mmH2O，病情严重者可高达600mmH2O以上。

• 脑脊液多呈非化脓性改变，外观澄清或稍浑浊。

• 90%以上患者脑脊液细胞数轻至中度增多，一般为(4~400)X10^6/L之间，以单核细胞为主，但在疾病早期也可以多核细胞为主。

• 蛋白水平多呈轻至中度升高。

• 葡萄糖和氯化物水平下降。

艾滋病患者并发隐球菌性脑膜炎时，脑脊液常规、生化改变一般符合上述规律，

但也有少数患者脑脊液表现正常或轻度异常，有细菌或结核杆菌混合感染者可出现细胞计数与蛋白水平明显增高。

继续检查2：

脑MRI：2个不同的病灶，相对于正常脑实质密度增加,弥散受限，T2信号低。

影像学表现以中枢神经系统淋巴瘤或弓形虫病最为重要，隐球菌病则较少(图2)。

A magnetic resonance imaging (MRI) of the brain was obtained and showed 2 different lesions with increased density, restricted diffusion, and low T2 signal relative to normal brain parenchyma, which were most concerning for central nervous system (CNS) lymphoma or toxoplasmosis and less concerning for cryptococcoma by radiographic appearance .

Figure 2. 

A representative T2 flair magnetic resonance image of the brain showed abnormal signal and mass effect involving the head of the left caudate with hyperintensity measuring 2.5×2 cm extending into the surrounding white matterand along the external and extreme capsules. 

The anterioraspect of the putamen is involved along with the anterior limb of the internal capsule and the superior anterior aspect of the globus pallidus. 

There is an area of similar mass effect and abnormal T2 signal involving the posterior superior aspect of the right caudate head,caudate tail measuring approximately 8 mm in width and approximately 1.3 mm anterior posterior.

继续检查3：

进一步的脑脊液研究排除了弓形虫病，但显示EB病毒DNA聚合酶链反应阳性，再次涉及中枢神经系统淋巴瘤。

由于病变的位置，无法进行脑部活检。因此，我们进行了 MRI光谱学检查，结果显示两个肿块的大小都增加，提示恶性肿瘤(图3)，胆碱峰升高，N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)峰降低，符合高级别中枢神经系统淋巴瘤(图4)。

• 组织病理学检查是诊断病变组织中隐球菌成分的金标准，敏感度高于墨汁染色。

• 可用于组织病理学检查的标本包括肺组织、淋巴结、皮肤、脑组织及消化道组织等。

• 隐球菌菌体周围存在大于菌体1~3倍的荚膜，对许多特殊染料具有很强的亲和力并选择性着色。

• 目前认为六胺银（GMS）染色显示的新型隐球菌最为清晰，其他依次是PAS法、AB法及HE法。

• 黏蛋白卡红(MC)染色法特异性最好，可更清晰地显示荚膜成分。

• 组织病理学检查是一种准确的定性检查方式，但病理标本不易获取。

Figure 3. 

A representative image of the magnetic resonance image of fluid-attenuated inversion recovery with spectroscopy shows significant interval increase in the size of periventricular masses in the bilateral caudates with associated restricted diffusion

Figure 4. 

Results of the magnetic resonance spectroscopy showed an elevated choline peak with decreased N-acetylaspartate (NAA) peak, findings in keeping with a high-grade neoplasm centered in the left caudate.

疾病变化，调整治疗：

患者开始接受抗逆转录病毒治疗和类固醇治疗，症状初步改善，但随后出现急性神经系统功能失调，需要紧急全脑放疗，并伴有血流动力学不稳定和体温过低。

门诊巩固，疾病转归：

患者最终稳定出院，口服氟康唑,门诊接受完全放疗，随后接受大剂量甲氨蝶呤治疗，1个月后的脑MRI(图5)。

Figure 5. 

Magnetic resonance image of the brain, T2-fluid-attenuated inversion recovery image 1 month after completion of radiation therapy course showing improvement in lesion size.

AIDS合并CM患者的的抗真菌方案

病例学习

奥卡姆剃刀定律（Occom’s razor，Ockham's Razor）是一种简化诊断的原则,它促使医生做出统一的诊断。

然而，对于晚期HIV/AIDs患者，多发性机会性感染的存在并不罕见，简约往往是不可能的。

在我们的病人中，根据Occom’s razor，虽然隐球菌很罕见，但考虑到最近的感染和持续的脑脊液培养阳性，是最有可能的诊断。

奥卡姆剃刀（Occam's Razor, Ockham's Razor），又称“奥坎的剃刀”，拉丁文为lex parsimoniae，意思是简约之法则。

是由14世纪的英格兰逻辑学家、圣方济各会修士奥卡姆的威廉 （William of Occam，奥卡姆位于英格兰的萨里郡 ）提出的。

这个原理称为“如无必要，勿增实体”，即“简单有效原理”。

他在《箴言书注》2卷15题说“切勿浪费较多东西，去做‘用较少的东西，同样可以做好的事情’"。

用简单的话语来说明奥卡姆剃刀定律就是，保持事情的简单性，抓住根本，解决实质，我们不需要人为地把事情复杂化，这样我们才能更快更有效率的将事情处理好。而且多出来的东西未必是有益的，相反更容易使我们为自己制造的麻烦而烦恼。

奥卡姆剃刀定律的另外一种阐释就是：当你有两个处于竞争地位的理论能得出同样的结论，那么简单的那个更好。

奥卡姆剃刀定律告诉我们：万事万物应该尽量简单，而不是更简单。(爱因斯坦)

尽管接受了治疗，但由于免疫抑制、影像学表现和症状进展，鉴别诊断得到了扩大。

中枢神经系统淋巴瘤的诊断是困难的，通常需要脑组织活检。

当病灶位置无法直接组织采样时，磁共振波谱可用于特定频率的增强(如胆碱峰升高)提示。

准确的诊断是重要的，因为这两个中枢神经系统的治疗是不一致的。

中枢神经系统淋巴瘤采用紧急启动抗逆转录病毒治疗，可增强CM免疫重建综合征。

治疗这两种疾病可导致严重的副作用，如氟胞嘧啶引起的全血细胞减少、体温过低和脑放疗引起的脑病，还有因两性霉素引起的高烧和肾功能衰竭。

我们的病例说明了在免疫功能低下的患者中，保持广泛的鉴别诊断的重要性,在组织不可取样时诊断CNS淋巴瘤，以及诊断准确性的价值在于尽量减少治疗副作用。

参考文献：

1.Occam's razor need not apply: Advanced HIV infection presenting with five simultaneous opportunistic infections and central nervous system lymphoma.DIO：10.1016/j.idcr.2018.e00437

2.中国艾滋病诊疗指南2018版3.艾滋病合并隐球菌病临床诊疗的专家共识.西南大学学报（自然科学版） .2020年7月第42卷第7期4.奥卡姆剃刀的管理学意义.于澄、颜萍5.罗耶编译.奥卡姆剃刀:影响全球精英命运的思维法则.中国民航出版社2005年版

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